白藜芦醇苷对MODS大鼠炎症反应的影响

ＩＳＳＮ　１５６２－３１３０世界今日医学杂志（ＷＯｒｌｄ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｔｏｄａｙ）２００７；８（１）　・３・　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐｏｌｙｄａｔｉｎ　ｏｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　关键词　白黎芦醇苷（ＰＤ）；多器官功能障碍综合征　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ＭＯＤＳ　ｒａｔｓ　ＸＵ　Ｘｉｎ－Ｘｉａｎ，ＷＡＮＧ　Ｘｉｎｇ—Ｙｏｎｇ，ＴＡＮ　Ｂｏ，ＳＨＥＮ　Ｋｅ，ＺＨＯＮＧ　ＣＨａｏ－Ｈｕｉ，ＷＥＮＧ　Ｈａｎｇ－Ａｉ，ＨＥ　Ｚｈｉ－　Ｊｕｎ，ＬＡＩ　Ｆｕ－Ｈｕａ　ａｎｄ　ＬＩＵ　Ｌｉ－Ｘｉｕ　（ＭＯＤＳ）；ＩＬ－６；ＩＬ４　摘要　目的　探讨白黎芦醇苷（ＰＤ）对多器官功能障碍综合征　（ＭＯＤＳ）大鼠炎症反应的变化规律。　Ｔｈｅ　Ｆｉｆｔｈ　Ｐｐｅｏｐｌｅ’Ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　４０００６２，Ｃｈｉｎａ　方法将大鼠随机分为ＭＯＤＳ模型组、ＰＤ治疗组和假手术对　照组３组。采用肠缺血一再灌注损伤后１２　ｈ腹腔注射小剂量　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｐｏｌｙｄａｔｉｎ；ＭＯＤＳ；ＩＬ－６；ＩＬ４　酵母多糖的方法，复制ＭＯＤＳ动物模型。对各组大鼠炎症反　应指标（ＩＬ－６、ＩＬ４水平）进行检测。　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ａｉｍ　Ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ＭＯＤＳ　ｒａｔｓ　ｏｆ　ｐｏｌｙｄａｔｉｎ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａｎｉｍａｌｓ　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　３　ｇｒｏｕｐｓ：　ｓｈａｍ・ｏｐｅｒａｔｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ，ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ，ａｎｄ　ｐｏｌｙｄａｔｉｎ　ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ．ＭＯＤＳ　ｒａｔ　ｍｏｄｅｓ　ｗｅｒｅ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｙ　结果与假手术对照组比较，ＭＯＤＳ模型组大鼠随伤后时间的　延长，血清ＩＬ－６及ＩＬ４水平逐渐升高，并且ＩＬ－６水平于伤后　１　ｈ即出现明显增高（Ｐ＜０．０５），而ＩＬ４的升高要晚于ＩＬ－６，　于伤后６　ｈ才出现显著性差异（Ｐ＜０．０５），说明ＭＯＤＳ早期　以促炎反应占明显优势。而经过ＰＤ体内干预后，ＰＤ治疗组　伤后６　ｈ血清ＩＬ－６和ＩＬ４水平较ＭＯＤＳ模型组明显降低（Ｐ＜　０．０５）。　ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ　ｉｎｊｅｃｔｅｄ　ｗｉｈ　ｌｔｏｗ—ｄｏｓｅ　ｚｙｍｏｓｎ　ａｆａｔｅｒ　ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｅｄ　ｔｏ　１　２　ｈｏｕｒｓ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ　ｉｓｃｈｅｍｉａ—　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．Ｓｅｒｕｍ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｉｎｌａｍｍａｔｏｒｆｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎｄｅｘ　结论ＭＯＤＳ时，血清促炎细胞因子（ＩＬ－６）和抗炎细胞因子　（ＩＬ－６、ＩＬ４）ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｏｎ　ｉｎ　ａｌｌ　ｇｒｏｕｐｓ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｈ　ｒｔａｔｓ　ｏｆ　ｓｈａｍ—ｏｐｅｒａｔｅｄ　ｇｒｏｕｐ，　ｓｅｒｕｍ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＩＬ－６　ａｎｄ　ＩＬ４　ｉｎ　ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　（ＩＬ４）水平均显著增高，早期以促炎反应占优势。ＰＤ能降低　ＭＯＤＳ大鼠促炎和抗炎细胞因子水平。　ｇａｄｕａｌｒｌｙ　ａｆｔｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｗｉｈｉｔｎ　１　ｈｏｕｒ　ａｆｔｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ，ｓｅｒｕｍ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＩＬ－６　ｉｎ　ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ（Ｐ　＜０．０５）ａｎｄ　ｗｉｈｉｔｎ　６　ｈｏｕｒｓ　ａｆｔｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ，ｓｅｒｕｍ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＩＬ４　ｉｎ　ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．０５）．　Ｉｎ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｉｅｒ　ｐｅｒｉｏｄ，ｐｒｏｉｎｌａｆｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　０引言　多器官功能障碍综合征（ｍｕｌｉｔｐｌｅ　ｏｒｇｎ　ａｄｙｓｆｕｎｃｉｔｏｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＯＤＳ）是指机体遭受严重创　伤、休克或感染后同时或序贯出现２个或２个以上的　器官功能障碍或衰竭所导致的功能改变不能维持内环　境稳定的临床综合征¨．２】。目前认为，机体过度释放　众多介质引起炎症反应失控是ＭＯＤＳ的发病机制的本　质，人们对ＭＯＤＳ发病机制已关注到促炎／抗炎平衡　方面的研究。本实验采用肠缺血一再灌注损伤后１２　ｈ　ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｄ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｈ　ｒｔａｔｓ　ｏｆ　ｍｂｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ．ｓｅｒｕｍ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＩＬ－６　ａｎｄ　ＩＬ４　ｉｎ　ｐｏｌｙｄａｔｉｎ　ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ａｆｔｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ　ｓｉｎｉｇｉｆｃａｎｔｌｙ　ｆ　Ｐ＜　０．０５）．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｄｕｒｉｎｇ　ＭＯＤＳ　ｓｅｒｕｎｌ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ（ＩＬ－６）ａｎｄ　ａｎｔｉｉｌａｆｎｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ（ＩＬ４）　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｓｉｎｉｇｉｆｃａｎｔｌｙ．　Ｉｎ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｉｅｒ　ｐｅｒｉｄ，ｏ　ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｄ．ｐｏｌｙｄａｔｉｎ　ｈａｓ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｓｅｒｕｍ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ａｎｄ　ａｎｔｉｉｎｌａｆｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｉｎ　ＭＯＤＳ　ｒａｔｓ．　腹腔注射小剂量酵母多糖的方法，制备“二次打击”　ＭＯＤＳ大鼠模型　】，应用中药白藜芦醇苷（ｐｏｌｙｄａｔｉｎ，　ＰＤ）给予体内治疗，采用酶联免疫吸附法（ＥＩＬＳＡ）　和流式细胞术对伤后不同时间大鼠血清细胞因子ＩＬ－６　和ＩＬ－４水平进行了检测，以探讨ＰＤ对ＭＯＤＳ大鼠炎　症反应的作用及ＭＯＤＳ的发生机制。　作者单位　重庆市第五人民医院４０００６２；２重庆医科大学儿童医院　４０００１４；堙庆市第九人民医院４０００７０；　庆医科大学４０００１６　作者简介徐新献，男，１９６３－０３生，主任医师。主要从事内科临床　工作。发表论文３０余篇，主编出版著作ｌ７部。电话：（０２３）　６２８９６１０１．Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｑｘｘｘｉａｎ＠ｙａｈｏｏ．ｏｇｒｅ．ｃ“　收稿日期２０ｏ７－０３．１８　维普资讯 http://www.cqvip.com

・４・　ＩＳＳＮ　１５６２－３１３０世界今日医学杂志（Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｔｏｄａｙ）２００７：８（１）　采用两样本均数比较的ｔ检验，不齐者用ｔ检验或经　１材料和方法　１．１　实验材料　数据转换使方差齐后再作ｔ检验。检验水准　＝ｏ．０５。　２结果　１．１．１　实验动物　雄性ＳＤ大鼠６３只，体重２００—　２５０　ｇ・只～，由重庆医科大学实验动物中心提供。　１．１．２主要仪器设备　采用Ａ－１２０－ＣＳｉ型电子天平　（西班牙ＣＯＢＯＳ公司）、ＴＤＬＳ０－２Ｂ型台式低速离心机　各组血清ＩＬ－６、ＩＬ－４、ＩＬ－６／ＩＬ－４的变化见表１。　表１各组动物血清ＩＬ－６、ＩＬ－４、ＩＬ－６／ＩＬ－４的变化　（：±ｓ｝　（上海安亭科学仪器厂）、５４１５Ｃ型台式高速离心机．　（德国Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ公司）、磁力加热搅拌器（江苏中大　仪器厂）、一２Ｏ℃低温冰箱（德国西门子公司）、恒　温水浴箱（上海跃进医疗器械厂）、ＣＯ２培养箱（美　国Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｏｒｍａ）、超净工作台（苏州长桥净化设备　厂）、过滤器和纯水器（美国Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ公司）、　ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ流式细胞仪（美国ＢＤ公司）、Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ　ＲｘＬ全自动生化分析仪（美国Ｄａｄｅ　Ｂｅｈｒｉｎｇ公司）。　１．１．３主要试剂及药物　酵母多糖（上海生工生物　工程有限公司）、白藜芦醇苷（南方医科大学化学教　研室）、大鼠ＩＬ－６　ＥＬＩＳＡ试剂盒（深圳晶美生物工程　有限公司）、大鼠ＩＬ－４　ＥＬＩＳＡ试剂盒（深圳晶美生物　工程有限公司）。　１．２方法　１．２．１动物模型的建立采用文献－３　介绍的“二次　打击”的方法制备ＭＯＤＳ动物模型。伤后ｌ、３、６　ｈ　分批放血处死动物，留取血标本。　１．２．２动物分组将ＳＤ大鼠６３只随机分为假手术　对照组（１５只）、ＭＯＤＳ模型组（２４只）和ＰＤ治疗　组（２４只），每组再根据伤后处死动物的不同时间均　分为ｌ、３、６　ｈ　３个亚组。Ｏ）ＰＤ治疗组：于腹腔注射　酵母多糖后立即尾静脉注射５　ｍＬ・Ｌ　ＰＤ溶液２　ｍＬ　・ｋｇ～。②ＭＯＤＳ模型组：用等量生理盐水代替ＰＤ　溶液静脉注射。③假手术对照组：仅给予开腹手术，　不进行二次打击，同样用等量生理盐水代替ＰＤ溶液　静脉注射。　１．２．３外周血血清制备在麻醉状态下，无菌打开　大鼠胸腔，右心室穿刺取血５　ｍＬ，室温下静置１—２　ｈ，以３　０００　ｒ・ｍｉｎ　离心５　ｍｉｎ，无菌条件下收集上　清夜，一２Ｏ。Ｃ集中保存待测。　１．２．４观察指标检测血清ＩＬ－６、ＩＬ４水平，采用　双抗体夹心ＥＬＩＳＡ法，严格按照说明书操作。　１．２．５统计学方法所有计量资料以均数±标准差　（　±ｓ）表示，凡进入统计的指标均输入ＳＡＳ软件，　进行正态性检验和方差齐性检验，对于方差齐的资料　‘Ｐ＜０．０５，　假手术对照组同时间点；。Ｐ＜０．０５，Ｉ／￥ＭＯＤＳ模型组　同时间点。　从表ｌ可以看出，随伤后时间的延长，ＭＯＤＳ模　型组大鼠血清ＩＬ－６及ＩＬ４水平呈逐渐升高趋势。与　假手术对照组相比，ＩＬ－６水平于伤后ｌ　ｈ即出现明显　增高（Ｐ＜０．０５），而ＩＬ－４的升高要晚于ＩＬ－６，于伤　后６　ｈ才出现显著性差异（Ｐ＜０．０５）；由于ＩＬ－６增　高的影响，ＩＬ－６／ＩＬ－４比值于伤后各时间点增高也很　明显（Ｐ＜０．０５），说明ＭＯＤＳ早期血清促炎细胞因　子占明显优势。而经过ＰＤ体内干预后，伤后６　ｈ血　清ＩＬ－６和ＩＬ４水平较ＭＯＤＳ模型组明显降低（Ｐ＜　Ｏ．Ｏ５），ＩＬ一６／ＩＬ４比值无明显变化（Ｐ＞０．０５），说明　ＰＤ能降低促炎和抗炎细胞因子水平。　３讨论　虽然ＭＯＤＳ在临床治疗效果上尚未取得突破性进　展，但对其发病机制的认识在不断深化与完善。１９９１　年美国胸科医师协会（ＡＣＣＰ）与危重病医学会　（ＳＣＣＭ）联席会议委员会提出使用全身炎症反应综　合征（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＩＲＳ）　的概念，强调从病程发生、发展的角度看待ＭＯＤＳ，　而不仅着眼于器官衰竭的标准，使人们对ＭＯＤＳ发病　机制在失控的全身炎症基础上达成了共识，并为　ＭＯＤＳ的早期诊断和干预提供了理论依据。１９９６年　Ｂｏｎｅ等　针对创伤或感染时，机体所产生的引起免　维普资讯 http://www.cqvip.com

ＩＳＳＮ　１５６２－３１３０世界今日医学杂志（ＷＯｒｌｄ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｔｏｄａｙ）２００７；８（１）　疫功能降低和易感性增加的内源性抗炎反应，提出了　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＣＡＲＳ）的概念，指　・５・　炎反应占明显优势。ＭＯＤＳ发生早期血清ＩＬ－６和ＩＬ４　促炎细胞因子ＩＬ－６，抗炎细胞因子释放延迟可能是导　Ｌ４的释放迟于　代偿性抗炎反应综合征（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ　ａｎｔｉ・　水平均显著增高，但抗炎细胞因子Ｉ出ＭＯＤＳ的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所　致，抗炎机制往往占优势。可见，无论是ＳＩＲＳ，还　是ＣＡＲＳ，均反映了机体炎症反应失控，存在促炎／抗　炎平衡被破坏，内环境稳定破坏，这可能是诱发　ＭＯＤＳ的重要发生机机制之一。　致促炎／抗炎反应失衡的原因，这可能与ＭＯＤＳ早期　全身炎症反应的发生有一定关系。本研究结果还显　示：体内应用ＰＤ对ＭＯＤＳ大鼠进行干预，能促使增　高的促炎细胞因子ＩＬ－６和抗炎细胞因子ＩＬ４水平显　著降低，但对于促炎／抗炎平衡的改变不明显。　近年来关于中药在ＭＯＤＳ防治方面的研究越来越　多、靶位多的优点。祖国传统中药虎杖具有“祛风利　在ＭＯＤＳ早期发生促炎反应后机体会迅速出现强　量的研究观察提示，机体炎症反应失控所致ＭＯＤＳ不　仅与致炎介质过度表达、分泌有关，也与宿主抗炎介　质或内源性抑制因子产生异常有关。细胞因子是细胞　自身分泌产生的一种肽类介质，起着细胞之间、介质　和靶细胞受体之间的信息交通和协调作用。参与　ＭＯＤＳ的细胞因子很多，肿瘤坏死因子一　（ＴＮＦ一仅）、　白细胞介素．１（ＩＬ一１）、ＩＬ－６、ＩＬ－８等促炎细胞因子引　１３、ＴＧＦ—Ｂ等则能对抗炎症反应细胞的过度激活，它　们发挥着一种动态平衡作用。有作者指出，在启动全　身炎症反应复杂的促炎介质中，ＩＬ－６是一种较强的、　重要的促炎细胞因子，可代表促炎优势；而ＩＬ４是　主要的抗炎细胞因子之一，两者的平衡可在一定程度　上反映促炎／抗炎的平衡。ＩＬ－６为二级炎性反应介质　烈的抗炎反应，同时伴有大量的抗炎介质的释放。大　多，充分发挥了中医整体观念突出、治疗作用层面　湿、散瘀定痛、止咳化痰”的功效。ＰＤ为蓼属植物　虎杖根茎的主要成分，是从其根茎中提取的第四种单　体，化学名３，４，５一三羟基芪－３—１３－￣－一Ｄ一葡萄糖苷。　ＰＤ具有多种生物活性和药理作用，发现它对心肌细　胞、血管平滑肌细胞、抗血小板聚集、改善微循环等　有显著作用，此外还能够减轻多种因素造成的组织器　作用　】。本研究表明，ＭＯＤＳ时，血清促炎细胞因子　（ＩＬ－６）和抗炎细胞因子（ＩＬ－４）水平均显著增高，　早期以促炎反应占优势，并且ＰＤ能降低ＭＯＤＳ大鼠　促炎和抗炎细胞因子水平，对探讨ＭＯＤＳ的发生机制　有重要意义。　发扩大炎症反应的“瀑布效应”，而ＩＬ４、ＩＬ・ｌ０、ＩＬ一　官损伤，具有保护肝细胞、降血脂及抗脂质过氧化等　的主要成分，具有多种生物活性，可诱导急性期炎性　４参考文献　反应的产生，促进多种免疫细胞的分化和活化，血清　或血浆中的ＩＬ－６浓度可敏感地反映出组织损伤的程　度ｌ５　；同时它在循环中的清除率远低于其他细胞因　子，容易检测，具有较高的灵敏度和特异度。ＩＬ４作　１．Ｋｍｍｅｒ　Ｎ，Ｍｅｙｅｒ　ＴＪ，ＭｅｈａＩｇ　Ｊ，Ｃｅｃｅ　ＲＤ，Ｈｉｌｌ　ＮＳ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｆａｉｌｕｒｅ．Ａｍ　ＪＲｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　ＣａｒｅＭｅｄ，１９９５；１５１：１７９９－１８０６．　２．徐新献．多器官功能障碍综合征的诊治现况．世界今日医学杂志，　２００６；７：１３５－１３７．　为抗炎细胞因手，主要由ｒｒｈ２细胞产生，可抑制单核　细胞合成和分泌多种细胞因子，并通过调节ＮＦ一　、　ＩＬ－１、ＩＬ－６的产生来减轻炎症反应。为了更科学的衡　量机体的促炎和抗炎反应状况，有的学者提出了促炎　／抗炎细胞因子比值这一指标。我们的研究结果显示：　ＭＯＤＳ模型组大鼠在接受二次打击１　ｈ后，血清ＩＬ－６　水平即出现明显增高，以后逐渐上升并持续到整个观　察阶段结束；血清ＩＬ４水平于二次打击后６　ｈ才出现　显著增高，说明在ＭＯＤＳ发生发展过程中，机体促炎　反应的产生早于抗炎反应；而ＩＬ－６／ＩＬ－４比值在整个　观察阶段均明显高于对照组，则提示在ＭＯＤＳ早期促　３．胡森，盛志勇，黎君友．小剂量酵母多糖诱发肠缺血一再灌注后全身　炎症反应和多器官功能障碍综合征．中国危重病急救医学，２００３；　１５：１１－１４．　４．Ｂｏｎｅ　ＲＣ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ　ｄｉｓｓｏｎａｎｃｅ：ａ　ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｏｕｒ　ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｍｓｐｏｒｔｓｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＩＲＳ）　ｎｄ　ｔａｈｅ　ｍｕｌｉｔｐｌｅ　ｏｒｇａｎ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＭＯＤＳ）．Ａｎｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，　１９９６；１２５：６８０－６８７．　５．Ｐａｐｅ　ＨＣ。Ｇｒｉｅｎｓｖｅｎ　Ｍ，Ｒｉｃｅ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｊｏｒ　ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｓｕｒｇｅｒｙ　ｉｎ　ｂｌｕｎｔ　ｔｒａｕｍａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｐｅｆｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｅｙｔｏｋｉｎｅ　ｌｉｂｅｒａｔｉｏｎ：ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｏｆ　ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍａｒｋｅｒｓ．Ｊ　Ｔｒａｕｍａ，２００１；５０：９８９－　１０００．　‘