如何处理人工关节置换术后感染
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发布时间：2024-09-17 09:35
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时间：2024-09-28 05:18
背景：
感染是人工关节置换术后的一种灾难性并发症。在美国，感染是导致全膝关节置换术(TKA)后翻修的最常见原因，是全髋关节置换术(THA)后翻修的第3大原因，总体发生率介于1至3之间。关节置换术后一旦因为血液循环或经局部伤口引入少量的细菌，它们就会很容易地在人工关节表面定植并生长，并在关节腔内扩散开来。通常根据病情发展的快慢以及发病机制，术后感染通常被划分为急性、亚急性(血源性)、和慢性三类，而治疗方案通常也是根据该分类予以制定。目前，用于处理术后感染所产生费用的增幅已明显超过了预防感染所需费用的增幅。
本机构组建了基于过去几十年病例的数据库并且对未来人工关节置换术的发展做出了预测，对我们数据库的分析：3308例患者在初次置换术后进行了翻修手术，而在翻修病例中总共有821例是因为术后感染而进行翻修的。对这些病例的研究能够更好地指导我们在关节置换术后的处理，尤其是如何预防、诊断以及处理术后感染。我们在这篇综述当中将提及目前最好的诊断和治疗方法。就这篇综述的深度而言，它仅仅触及到了人工关节置换术后感染被再三提及的部分，即对术后感染的处理。但它将提供给读者对该病一个完整的认识，进一步为患者带来福音。
目前的诊断方法：
由于对人工关节置换术后感染尚无高特异性的诊断方法，临床上还没有在“金标准”上达成一致。目前对该病的诊断主要依靠临床怀疑、血清学检查、细菌培养、组织学检查以及一些基本的分子学检查技术等方面的结合来进行诊断。但在很大程度上讲，目前的诊断方案无法提供必要而准确的信息来证明感染的关节是否存在化脓菌以及化脓菌的致病性如何。
当前用于诊断感染的方案综合了血清学检验(ESR、CRP)、组织学检查、病变关节外观、标本培养、术前关节抽吸液检查(包括细菌培养)结果、白细胞计数及分类等。现在对这些方法的引用有很多，同时AAOS在相关指南里对上述每一种检验方法均提供了相应的指导。 对这些方法的应用不断更新着人工关节置换后感染的定义，同时对其诊断的新方法我们也将在这里讨论。
目前推荐使用的诊断方法以及AAOS方案
当怀疑存在感染时，通常首先检查ESR及CRP水平，它们都是反映感染的敏感指标。但由于任何一种炎症性病变存在时它们都会有明显升高，因此它们在诊断人工关节置换术后感染时特异性很低。通常认为ESR高于30mm/hr、CRP高于10mg/dl时即应考虑存在感染。但在我们研究机构内，通过接收者操作特征曲线(ROC)分析发现ESR和CRP更合理的标准应该分别为31mm/hr和2mg/dl。当ESR和CRP水平均高于上述标准值时，诊断假体周围感染的敏感性和特异性分别为96和59。
如果ESR或CRP高于标准值，而又没有术后感染的临床征象时，则需要进行进一步的检测。比较有效的方法是进行关节穿刺抽取关节液作为标本进行分析。当血清学指标异常时，我们通常将关节液的检查结果作为决定性的参考指标。因此AAOS指南推荐将关节液检查作为进一步检查的方法，而且这种方法相当便宜。对穿刺抽取的关节液进行培养可能得到病原菌并进一步做出针对性的抗生素治疗。但该方法的问题是可能会出错误的结果，我们将在下面继续讨论这个问题。过去几十年，一项不间断的研究表明白细胞数量提示术后感染的存在。该研究认为膝关节穿刺液白细胞计数大于1700个/μl，或者多形核粒细胞(PMN)比例大于65即提示感染。而对于髋关节而言，则上述标准分别为大于4200个/μl和大于80。但术后早期即使关节抽吸液检测异常也很难判定是否存在感染，因为术后早期正常情况下也会有炎症标志物水平的升高。Bedair等人则提出术后早期诊断假体周围感染的关节穿刺液检测标准为WBC计数大于10700个/μl及PMN比例大于。
如果多次穿刺抽取关节液进行检查还不能确定是否存在感染，如果医师不考虑进行手术干预则应该考虑进行影像学检查。我们采用对THA术后髋关节疼痛的患者以18F标记的检测，以鉴别是细菌性还是无菌性病变。结果发现FDG―PET对术后感染诊断的敏感性和特异性分别为85和93。Lovetal在髋关节和膝关节人工关节置换术后感染发现FDG-PT类似的作用。其他的影像学检查方法包括在AAOS指南中推荐的白细胞标记法以及镓显影则没有强大的临床证据支撑。现在还没有证据表明MRI和CT对于术后感染有诊断性价值。
如果上述检测仍然不能明确是否存在感染，则唯一可以采用的方法是通过手术采集人工关节周围组织进行冰冻切片检查以及细菌培养。如果术中发现与关节相通的窦道则表明肯定存在感染，并需要立即进行手术干预。虽然发现脓液的假阳性率很低，但另一方面，即使术中发现存在脓液也不能完全确定存在感染，这是由于已经发现部分金属关节置换术后出现的脓液可能因为患者对金属离子的高敏反应而出现类似于脓液的病理改变。在尚未发表的研究中，我们认为术中发现脓液对于诊断感染的敏感性低于50。他们认为不能仅仅凭借关节腔中发现脓液而诊断术后感染。
尽管许多关节外科医师支持对于高度怀疑感染的病例进行组织学检查，AAOS指南也支持相应的做法。但我们不建议进行术中冰冻切片检查。因为目前已有诸如关节穿刺液检测等更加便宜可靠的检查方法;术中冰冻切片太过复杂而且受主观影响太大。一种尚未被证实的假说认为：关节穿刺液检测中的PMN百分含量与冰冻切片中的嗜中性粒细胞含量高度正相关，如果这个假说成立，术中冰冻切片检查将在关节置换术后感染诊断中没有什么诊断意义。如果关节穿刺液检测不能得出肯定的结论的话，那么冰冻切片也很难肯定或否定感染的存在;此外，我们及其他研究者也发现革兰氏染色对于诊断术后感染并不是一个很有效的工具。
传统上讲，取人工关节周围组织以固体培养基进行培养分离是诊断假体周围感染的“金标准”，但有报道大约2-18的感染病例经此方法并不能检测出致病菌的存在。而无法确定导致感染的病原菌将使得诊断和治疗变得复杂。我们发现培养阴性的感染病例通常预示着采用清创灌洗等方法进行处理容易治疗失败。基于这个事实，我们着手开始研究其机制来提高组织样本培养的敏感性。假阴性的出现可能原因有：培养基选择不当、生物膜形成、取标本前已进行抗菌药物治疗、或培养时间不够长等。AAOS指南推荐如果高度怀疑感染则应在采集标本之后再进行抗菌治疗。但我们却发现预防性应用抗生素并不会影响培养的准确性。Sch?fer等的研究结果显示延长培养时间会提高培养阳性率(培养1周的阳性率为63，而延长至2周则阳性率增高到77)。尽管延长培养时间又可能因为污染细菌的生长而导致假阳性结果，但Sch?fer等认为超过一半的污染菌是在培养的第1周内培养出来的。值得注意的是他们的分析显示那些少见的致病菌通常是在培养的第2周才开始明显生长的。污染带来的组织培养的假阳性率介于5-37之间，这将导致不必要的手术或者将手术复杂化。
人工关节置换术后感染的定义
在医学界有许多方法来鉴别人工关节置换术后感染和其他疾病，但这些方法各自有其缺陷。当怀疑患者感染时，虽然AAOS提供了使用上述检查方法的指南，但是一个确切的感染的定义无论是对研究间相互的比较还是对临床的诊断来说都是必不可少的。因此，许多研究者基于上述的诊断方法提出了自己对人工关节置换术后感染的定义。到目前为止，这些定义当中并没有包括穿刺抽取液中的细胞数量及分类情况。因此，我们提出的人工关节置换术后感染的新定义中包括了穿刺抽取液分析并且给出组织样本培养阳性的定义。由于没有人工关节置换术后感染诊断的金标准存在，我们推荐的新定义是在现存的定义当中相互比较得出来的。需要补充的是，我们的新定义也在比较当中。这项研究发现在24的病例当中，当根据一种定义确定感染时，根据另一种定义则会诊断为无细菌感染。这表明了人工关节置换术后感染的诊断常常依赖对其定义的理解，我们推荐的定义与已知的定义相比较，我们的定义的诊断准确率为53-100。
就像之前讨论的，我们对术后感染的定义并不包括组织学分析。更重要的是，关节中脓液的存在不仅对诊断的价值不大，甚至可能导致误诊。骨肌系统感染学会(Musculoskeletal Infection Society)最近发布了其最新的术后感染的定义(图1)，该学会希望该定义能被作为感染的“金标准”。基于现在的检查方法，人工关节置换术后感染的定义在不断的规范与准确之中，其他的检查方法也将不断的向前发展完善。我们所采用的方法将在下面阐述，如果它们的有效性得到证实，它们将成为诊断人工关节置换术后感染的指标之一，并且进一步指导临床。
白细胞酯酶
关节液中白细胞数目的含量及中性粒细胞的分型对全膝关节人工置换手术后感染有着高度的灵敏性和特异性。因此，我们能够认为白细胞酯酶也有同样的作用。我们组织的一项前瞻性研究表明白细胞酯酶是一项诊断术后感染的高特异性指标。目前，检测该酶的比色法广泛用于泌尿系感染。图示中的结果根据在指示条上颜色的变化分成四个相互的分层(反映样本中白细胞酯酶的含量)。在这个研究当中，术后感染以穿刺抽取的关节液分析作为标准。含量最高的白细胞酯酶组(++)有81的灵敏性和100的特异性。当两组含量最高的白细胞酯酶(+和++)都提示阳性时，结果有94的灵敏性和87的特异性。白细胞酯酶与ESR、CRP、滑膜液白细胞计数以及滑膜液PMN比例之间有很好的相关性。
虽然对白细胞酯酶的研究刚刚起步，但是白细胞酯酶比色法的运用将提供给外科医生一个准确诊断关节感染的方法。而且该方法还有费用低廉，快速得到结果的优点。能够快速得到检查结果对外科医生来说是无价的，到目前为止，其他的快速检查方法对术后感染的诊断意义有限。
其它细胞学标志物
白细胞酯酶已经得到证实能够作为一种诊断人工关节置换术后感染的有效的方法，那么我们将补充一些其他的分子标志物来进一步提高术后感染的诊断准确性。因此，我们也研究在炎症反应当中的各种因子。关节滑液当中的异常增加的因子有望成为像诊断怀孕以及尿路感染一样快速诊断术后感染的方法。
我们的一项研究中，有74例关节翻修病人，已知的46种炎症因子用于评估对感染的诊断价值。其中有31例是感染引起的，43例则无菌。蛋白质组分析被用来测量每个样本中炎症因子的含量，并且我们使用ROC曲线分析来建立每个蛋白质标记物的最佳临界值。这个分析揭示出了5种能够准确诊断术后感染的炎症因子： IL-6、IL-8、CRP、α-2巨球蛋白以及血管内皮生长因子。当最佳临界值为4270pg/ml时，IL-6为最准确的因子，其灵敏性为87，特异性为100。Deirmengian的研究成果也得出了相同的结论。在两项研究中，IL-6都是最准确提示术后感染的指标。
这项研究还需要扩大样本量以及需要更多相关机构的参与。我们理想的指标能够快速而准确的诊断出术后感染，补充已有的诊断标准。白细胞酯酶检测有着巨大的潜力，明确诊断，降低费用并且指导治疗。
滑膜CRP浓度
尽管CRP是疑似术后感染病例的一个重要检测指标，但如上所述，血浆CRP对于术后感染的特异性很低。作为一种反应炎症的指标，人们推测它在人工关节周围组织中的浓度会有明显升高，并就此进行了一系列的研究。
在66例超过一年进行膝关节翻修的手术中，同样，翻修的原因分为感染和无菌性两种情况。ROC曲线分析结果表明关节液中CRP浓度达到3.7mg/l时即有诊断意义，而在同一组病例中血浆CRP浓度为16.5mg/l才有诊断意义。关节液CRP浓度诊断术后感染的敏感性是84，特异性为97，而准确性为96，而血浆CRP灵敏性为76，特异性为93，而准确性为91。
这些研究虽然仍然处于起步阶段，但是提供了一个早期诊断术后感染的方法并且降低了诊断中出现的假阳性率。基于这些研究成果，我们希望滑膜液CRP浓度能够成为诊断术后感染的指标之一。滑膜液CRP的优势在于其结果易于读取，并且这项指标几乎能在所有医院的临床实验室中检测，并且不需要增添新的仪器和相关人员。需要补充的是，这项指标的结果并不受操作者的主观因素影响，因此适合在临床中广泛应用。
目前治疗人工关节置换术后感染的方法
准确而及时的诊断人工关节置换术后感染是必须的。这是因为其治疗是一件非常紧迫的事情。治疗因术后感染清除的范围大小差异很大。一旦确诊术后感染，需要首先明确以下几方面的问题：症状的持续时间、患者的免疫状态以及总体健康状况、病变关节以及其它关节的人工关节感染病史、任何关节伤口的状态、对关节功能的预期、以及病原菌的特性等。这些都将有助于手术治疗方案的选择。
如果患者身体状况很差，预计手术治疗会带来严重不良后果，致病菌毒力较低且对抗生素敏感，则单纯进行抗菌药物治疗是较好的选择。尽管并无确切证据支持不予手术干预而单纯进行抗菌治疗，但对于不能耐受手术者而言还是一个合理的选择。如果患者拒绝或者无法忍受随后进行的手术，长期的抗生素治疗并且随后的外科清创也是一种选择。这种方法在控制感染方面已经取得了一定的成功。
二期手术处理 在北美地区，二期手术处理是治疗人工关节置换术后感染的金标准，即一期取除已经感染的人工关节，安放抗生素骨水泥间隔物，待感染得到有效控制后再二期植入新的人工关节。
对于术后发生的急性感染病例，如果人工关节位置及固定良好，致病菌对抗生素敏感，关节周围软组织覆盖良好，则采用清创灌洗保留人工关节的方式对减轻病残，促进肢体功能恢复有很大的好处。我们已经对这种治疗方法的结果进行了研究，我们未发现在术后感染后采用清创灌洗在术后发生的急性感染，急性血源性感染以及慢性感染的治疗效果中有统计学差异。然而，有可能是这些研究目前没有能力且无法测量出准确的差异。这些分析表明了葡萄球菌感染是造成采用清创灌洗保留人工关节治疗失败的一个危险因素。此外，两个相互的研究表明单纯清创灌洗保留人工关节的方法处理耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)感染者清创成功率很低(16和37)。在另一项研究当中，链球杆菌感染(传统认为采用清创灌洗方法能很好的保留原来的人工关节)的清创成功率为65，而一般其他的感染的清创成功率为71。
这些数据表明，处理人工关节置换术后感染适当时可以少用外科治疗转而尝试保留原来的人工关节。本机构治疗法则认为，对于生物型THA术后早期(2周之内)的急性非MRSA感染的处理方法是一期更换人工关节，这种情况下，我们可以采用清创、灌洗的方法。虽然这种治疗方法的疗效尚未知，但是其优点在于能够更加彻底地清创以及移除致病菌污染的组织。
看上去采用清创灌洗保留人工关节是进行二期手术的垫脚石。但我们研究发现，与直接进行二期置换相比，首先进行关节清创、灌洗保留人工关节，以后再进行二期置换方法的清创成功率要低。而且，我们在对因感染和无菌性原因对全膝关节进行翻修的病例中也有类似的情况。
目前尚没有方法用于预测术后感染经相应处理后的效果，但人们已经对此作出了努力。对术后感染的膝关节进行二期翻修处理后出现感染复发或持续存在感染病例的研究发现，人工关节周围组织培养阴性、耐甲氧西林致病菌感染、再手术时间长等都是感染复发的危险因素。在一项的研究中，革兰阴性菌感染病例行二期翻修后的成功率(52)与以相同方法处理MRSA感染病例的成功率(51)相当。而与此相应的是，以同样方法处理甲氧西林敏感性革兰阳性菌感染病例的成功率明显升高(69)， 这些最新数据揭示了甚至用金标准方法(二期手术治疗)来治疗术后感染，治疗结果也不甚理想。
由于术后感染治疗的高失败率，病人常常面临二期手术处理再次感染的风险。一旦出现二期翻修术后感染复发，医师将面临可供选择的处理方法极少的尴尬境地。根据我们的经验，重复二期置换手术能够提供给患者合理预期内的效果。在我们对人工膝关节再次二期手术的病例研究中，18例患者中14个至少两年内没有发生感染。4例失败的病例中2例通过第三次二期手术取得了治愈。在一项研究人工髋关节置换的研究中，15例患者中只有8例，但是这8例患者中7例没有再次感染。作为比较，再次进行人工髋关节置换手术中11例患者中失败了7例的报道见于Kalra的病例研究中。
如果患者肢体功能恢复的可能性较低、或者患者免疫功能低下、或者患者身体状况欠佳无法耐受多次手术，则需要考虑挽救措施。膝关节的挽救措施包括膝关节融合、膝上截肢等挽救措施。这些方法均可能有效去除感染源并在一定程度上恢复患肢功能。在本机构对这些病例进行多次分析后，我们认为膝上截肢是次要的手术选择方法。需要警惕的是，在进行膝关节融合过程中行内固定术可能会造成生物膜的形成，甚至导致永久性感染。对于髋关节病变的挽救措施局限于髋关节融合，髋关节融合需要使用金属固定术，外科医生要做好长期使用抗生素治疗的准备。
讨论
随着人工关节置换术后感染病人数量呈现上升趋势，越来越多的临床医生将会碰到这个疾病。要想战胜这种疾病，既需要临床医生不断提高诊断和治疗能力，同时也需要基础研究者持续不断地努力找到更好的检查方法。这篇综述大致描述了术后感染最前沿的诊断和治疗方法。随着滑膜液分析技术的不断成熟、其他可能会成熟的生物标志物技术以及快速检测试纸技术，诊断的检查指标是不断在变化的。当然，距离理想中的检查方法及成功的治疗还有相当一段距离。结合这篇综述中已经提及的知识，还有未来将会进行的研究，我们相信骨科界的医生及奋战在医学前沿的同仁终有一天会战胜这个疾病!
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时间：2024-09-28 05:17
背景：
感染是人工关节置换术后的一种灾难性并发症。在美国，感染是导致全膝关节置换术(TKA)后翻修的最常见原因，是全髋关节置换术(THA)后翻修的第3大原因，总体发生率介于1至3之间。关节置换术后一旦因为血液循环或经局部伤口引入少量的细菌，它们就会很容易地在人工关节表面定植并生长，并在关节腔内扩散开来。通常根据病情发展的快慢以及发病机制，术后感染通常被划分为急性、亚急性(血源性)、和慢性三类，而治疗方案通常也是根据该分类予以制定。目前，用于处理术后感染所产生费用的增幅已明显超过了预防感染所需费用的增幅。
本机构组建了基于过去几十年病例的数据库并且对未来人工关节置换术的发展做出了预测，对我们数据库的分析：3308例患者在初次置换术后进行了翻修手术，而在翻修病例中总共有821例是因为术后感染而进行翻修的。对这些病例的研究能够更好地指导我们在关节置换术后的处理，尤其是如何预防、诊断以及处理术后感染。我们在这篇综述当中将提及目前最好的诊断和治疗方法。就这篇综述的深度而言，它仅仅触及到了人工关节置换术后感染被再三提及的部分，即对术后感染的处理。但它将提供给读者对该病一个完整的认识，进一步为患者带来福音。
目前的诊断方法：
由于对人工关节置换术后感染尚无高特异性的诊断方法，临床上还没有在“金标准”上达成一致。目前对该病的诊断主要依靠临床怀疑、血清学检查、细菌培养、组织学检查以及一些基本的分子学检查技术等方面的结合来进行诊断。但在很大程度上讲，目前的诊断方案无法提供必要而准确的信息来证明感染的关节是否存在化脓菌以及化脓菌的致病性如何。
当前用于诊断感染的方案综合了血清学检验(ESR、CRP)、组织学检查、病变关节外观、标本培养、术前关节抽吸液检查(包括细菌培养)结果、白细胞计数及分类等。现在对这些方法的引用有很多，同时AAOS在相关指南里对上述每一种检验方法均提供了相应的指导。 对这些方法的应用不断更新着人工关节置换后感染的定义，同时对其诊断的新方法我们也将在这里讨论。
目前推荐使用的诊断方法以及AAOS方案
当怀疑存在感染时，通常首先检查ESR及CRP水平，它们都是反映感染的敏感指标。但由于任何一种炎症性病变存在时它们都会有明显升高，因此它们在诊断人工关节置换术后感染时特异性很低。通常认为ESR高于30mm/hr、CRP高于10mg/dl时即应考虑存在感染。但在我们研究机构内，通过接收者操作特征曲线(ROC)分析发现ESR和CRP更合理的标准应该分别为31mm/hr和2mg/dl。当ESR和CRP水平均高于上述标准值时，诊断假体周围感染的敏感性和特异性分别为96和59。
如果ESR或CRP高于标准值，而又没有术后感染的临床征象时，则需要进行进一步的检测。比较有效的方法是进行关节穿刺抽取关节液作为标本进行分析。当血清学指标异常时，我们通常将关节液的检查结果作为决定性的参考指标。因此AAOS指南推荐将关节液检查作为进一步检查的方法，而且这种方法相当便宜。对穿刺抽取的关节液进行培养可能得到病原菌并进一步做出针对性的抗生素治疗。但该方法的问题是可能会出错误的结果，我们将在下面继续讨论这个问题。过去几十年，一项不间断的研究表明白细胞数量提示术后感染的存在。该研究认为膝关节穿刺液白细胞计数大于1700个/μl，或者多形核粒细胞(PMN)比例大于65即提示感染。而对于髋关节而言，则上述标准分别为大于4200个/μl和大于80。但术后早期即使关节抽吸液检测异常也很难判定是否存在感染，因为术后早期正常情况下也会有炎症标志物水平的升高。Bedair等人则提出术后早期诊断假体周围感染的关节穿刺液检测标准为WBC计数大于10700个/μl及PMN比例大于。
如果多次穿刺抽取关节液进行检查还不能确定是否存在感染，如果医师不考虑进行手术干预则应该考虑进行影像学检查。我们采用对THA术后髋关节疼痛的患者以18F标记的检测，以鉴别是细菌性还是无菌性病变。结果发现FDG―PET对术后感染诊断的敏感性和特异性分别为85和93。Lovetal在髋关节和膝关节人工关节置换术后感染发现FDG-PT类似的作用。其他的影像学检查方法包括在AAOS指南中推荐的白细胞标记法以及镓显影则没有强大的临床证据支撑。现在还没有证据表明MRI和CT对于术后感染有诊断性价值。
如果上述检测仍然不能明确是否存在感染，则唯一可以采用的方法是通过手术采集人工关节周围组织进行冰冻切片检查以及细菌培养。如果术中发现与关节相通的窦道则表明肯定存在感染，并需要立即进行手术干预。虽然发现脓液的假阳性率很低，但另一方面，即使术中发现存在脓液也不能完全确定存在感染，这是由于已经发现部分金属关节置换术后出现的脓液可能因为患者对金属离子的高敏反应而出现类似于脓液的病理改变。在尚未发表的研究中，我们认为术中发现脓液对于诊断感染的敏感性低于50。他们认为不能仅仅凭借关节腔中发现脓液而诊断术后感染。
尽管许多关节外科医师支持对于高度怀疑感染的病例进行组织学检查，AAOS指南也支持相应的做法。但我们不建议进行术中冰冻切片检查。因为目前已有诸如关节穿刺液检测等更加便宜可靠的检查方法;术中冰冻切片太过复杂而且受主观影响太大。一种尚未被证实的假说认为：关节穿刺液检测中的PMN百分含量与冰冻切片中的嗜中性粒细胞含量高度正相关，如果这个假说成立，术中冰冻切片检查将在关节置换术后感染诊断中没有什么诊断意义。如果关节穿刺液检测不能得出肯定的结论的话，那么冰冻切片也很难肯定或否定感染的存在;此外，我们及其他研究者也发现革兰氏染色对于诊断术后感染并不是一个很有效的工具。
传统上讲，取人工关节周围组织以固体培养基进行培养分离是诊断假体周围感染的“金标准”，但有报道大约2-18的感染病例经此方法并不能检测出致病菌的存在。而无法确定导致感染的病原菌将使得诊断和治疗变得复杂。我们发现培养阴性的感染病例通常预示着采用清创灌洗等方法进行处理容易治疗失败。基于这个事实，我们着手开始研究其机制来提高组织样本培养的敏感性。假阴性的出现可能原因有：培养基选择不当、生物膜形成、取标本前已进行抗菌药物治疗、或培养时间不够长等。AAOS指南推荐如果高度怀疑感染则应在采集标本之后再进行抗菌治疗。但我们却发现预防性应用抗生素并不会影响培养的准确性。Sch?fer等的研究结果显示延长培养时间会提高培养阳性率(培养1周的阳性率为63，而延长至2周则阳性率增高到77)。尽管延长培养时间又可能因为污染细菌的生长而导致假阳性结果，但Sch?fer等认为超过一半的污染菌是在培养的第1周内培养出来的。值得注意的是他们的分析显示那些少见的致病菌通常是在培养的第2周才开始明显生长的。污染带来的组织培养的假阳性率介于5-37之间，这将导致不必要的手术或者将手术复杂化。
人工关节置换术后感染的定义
在医学界有许多方法来鉴别人工关节置换术后感染和其他疾病，但这些方法各自有其缺陷。当怀疑患者感染时，虽然AAOS提供了使用上述检查方法的指南，但是一个确切的感染的定义无论是对研究间相互的比较还是对临床的诊断来说都是必不可少的。因此，许多研究者基于上述的诊断方法提出了自己对人工关节置换术后感染的定义。到目前为止，这些定义当中并没有包括穿刺抽取液中的细胞数量及分类情况。因此，我们提出的人工关节置换术后感染的新定义中包括了穿刺抽取液分析并且给出组织样本培养阳性的定义。由于没有人工关节置换术后感染诊断的金标准存在，我们推荐的新定义是在现存的定义当中相互比较得出来的。需要补充的是，我们的新定义也在比较当中。这项研究发现在24的病例当中，当根据一种定义确定感染时，根据另一种定义则会诊断为无细菌感染。这表明了人工关节置换术后感染的诊断常常依赖对其定义的理解，我们推荐的定义与已知的定义相比较，我们的定义的诊断准确率为53-100。
就像之前讨论的，我们对术后感染的定义并不包括组织学分析。更重要的是，关节中脓液的存在不仅对诊断的价值不大，甚至可能导致误诊。骨肌系统感染学会(Musculoskeletal Infection Society)最近发布了其最新的术后感染的定义(图1)，该学会希望该定义能被作为感染的“金标准”。基于现在的检查方法，人工关节置换术后感染的定义在不断的规范与准确之中，其他的检查方法也将不断的向前发展完善。我们所采用的方法将在下面阐述，如果它们的有效性得到证实，它们将成为诊断人工关节置换术后感染的指标之一，并且进一步指导临床。
白细胞酯酶
关节液中白细胞数目的含量及中性粒细胞的分型对全膝关节人工置换手术后感染有着高度的灵敏性和特异性。因此，我们能够认为白细胞酯酶也有同样的作用。我们组织的一项前瞻性研究表明白细胞酯酶是一项诊断术后感染的高特异性指标。目前，检测该酶的比色法广泛用于泌尿系感染。图示中的结果根据在指示条上颜色的变化分成四个相互的分层(反映样本中白细胞酯酶的含量)。在这个研究当中，术后感染以穿刺抽取的关节液分析作为标准。含量最高的白细胞酯酶组(++)有81的灵敏性和100的特异性。当两组含量最高的白细胞酯酶(+和++)都提示阳性时，结果有94的灵敏性和87的特异性。白细胞酯酶与ESR、CRP、滑膜液白细胞计数以及滑膜液PMN比例之间有很好的相关性。
虽然对白细胞酯酶的研究刚刚起步，但是白细胞酯酶比色法的运用将提供给外科医生一个准确诊断关节感染的方法。而且该方法还有费用低廉，快速得到结果的优点。能够快速得到检查结果对外科医生来说是无价的，到目前为止，其他的快速检查方法对术后感染的诊断意义有限。
其它细胞学标志物
白细胞酯酶已经得到证实能够作为一种诊断人工关节置换术后感染的有效的方法，那么我们将补充一些其他的分子标志物来进一步提高术后感染的诊断准确性。因此，我们也研究在炎症反应当中的各种因子。关节滑液当中的异常增加的因子有望成为像诊断怀孕以及尿路感染一样快速诊断术后感染的方法。
我们的一项研究中，有74例关节翻修病人，已知的46种炎症因子用于评估对感染的诊断价值。其中有31例是感染引起的，43例则无菌。蛋白质组分析被用来测量每个样本中炎症因子的含量，并且我们使用ROC曲线分析来建立每个蛋白质标记物的最佳临界值。这个分析揭示出了5种能够准确诊断术后感染的炎症因子： IL-6、IL-8、CRP、α-2巨球蛋白以及血管内皮生长因子。当最佳临界值为4270pg/ml时，IL-6为最准确的因子，其灵敏性为87，特异性为100。Deirmengian的研究成果也得出了相同的结论。在两项研究中，IL-6都是最准确提示术后感染的指标。
这项研究还需要扩大样本量以及需要更多相关机构的参与。我们理想的指标能够快速而准确的诊断出术后感染，补充已有的诊断标准。白细胞酯酶检测有着巨大的潜力，明确诊断，降低费用并且指导治疗。
滑膜CRP浓度
尽管CRP是疑似术后感染病例的一个重要检测指标，但如上所述，血浆CRP对于术后感染的特异性很低。作为一种反应炎症的指标，人们推测它在人工关节周围组织中的浓度会有明显升高，并就此进行了一系列的研究。
在66例超过一年进行膝关节翻修的手术中，同样，翻修的原因分为感染和无菌性两种情况。ROC曲线分析结果表明关节液中CRP浓度达到3.7mg/l时即有诊断意义，而在同一组病例中血浆CRP浓度为16.5mg/l才有诊断意义。关节液CRP浓度诊断术后感染的敏感性是84，特异性为97，而准确性为96，而血浆CRP灵敏性为76，特异性为93，而准确性为91。
这些研究虽然仍然处于起步阶段，但是提供了一个早期诊断术后感染的方法并且降低了诊断中出现的假阳性率。基于这些研究成果，我们希望滑膜液CRP浓度能够成为诊断术后感染的指标之一。滑膜液CRP的优势在于其结果易于读取，并且这项指标几乎能在所有医院的临床实验室中检测，并且不需要增添新的仪器和相关人员。需要补充的是，这项指标的结果并不受操作者的主观因素影响，因此适合在临床中广泛应用。
目前治疗人工关节置换术后感染的方法
准确而及时的诊断人工关节置换术后感染是必须的。这是因为其治疗是一件非常紧迫的事情。治疗因术后感染清除的范围大小差异很大。一旦确诊术后感染，需要首先明确以下几方面的问题：症状的持续时间、患者的免疫状态以及总体健康状况、病变关节以及其它关节的人工关节感染病史、任何关节伤口的状态、对关节功能的预期、以及病原菌的特性等。这些都将有助于手术治疗方案的选择。
如果患者身体状况很差，预计手术治疗会带来严重不良后果，致病菌毒力较低且对抗生素敏感，则单纯进行抗菌药物治疗是较好的选择。尽管并无确切证据支持不予手术干预而单纯进行抗菌治疗，但对于不能耐受手术者而言还是一个合理的选择。如果患者拒绝或者无法忍受随后进行的手术，长期的抗生素治疗并且随后的外科清创也是一种选择。这种方法在控制感染方面已经取得了一定的成功。
二期手术处理 在北美地区，二期手术处理是治疗人工关节置换术后感染的金标准，即一期取除已经感染的人工关节，安放抗生素骨水泥间隔物，待感染得到有效控制后再二期植入新的人工关节。
对于术后发生的急性感染病例，如果人工关节位置及固定良好，致病菌对抗生素敏感，关节周围软组织覆盖良好，则采用清创灌洗保留人工关节的方式对减轻病残，促进肢体功能恢复有很大的好处。我们已经对这种治疗方法的结果进行了研究，我们未发现在术后感染后采用清创灌洗在术后发生的急性感染，急性血源性感染以及慢性感染的治疗效果中有统计学差异。然而，有可能是这些研究目前没有能力且无法测量出准确的差异。这些分析表明了葡萄球菌感染是造成采用清创灌洗保留人工关节治疗失败的一个危险因素。此外，两个相互的研究表明单纯清创灌洗保留人工关节的方法处理耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)感染者清创成功率很低(16和37)。在另一项研究当中，链球杆菌感染(传统认为采用清创灌洗方法能很好的保留原来的人工关节)的清创成功率为65，而一般其他的感染的清创成功率为71。
这些数据表明，处理人工关节置换术后感染适当时可以少用外科治疗转而尝试保留原来的人工关节。本机构治疗法则认为，对于生物型THA术后早期(2周之内)的急性非MRSA感染的处理方法是一期更换人工关节，这种情况下，我们可以采用清创、灌洗的方法。虽然这种治疗方法的疗效尚未知，但是其优点在于能够更加彻底地清创以及移除致病菌污染的组织。
看上去采用清创灌洗保留人工关节是进行二期手术的垫脚石。但我们研究发现，与直接进行二期置换相比，首先进行关节清创、灌洗保留人工关节，以后再进行二期置换方法的清创成功率要低。而且，我们在对因感染和无菌性原因对全膝关节进行翻修的病例中也有类似的情况。
目前尚没有方法用于预测术后感染经相应处理后的效果，但人们已经对此作出了努力。对术后感染的膝关节进行二期翻修处理后出现感染复发或持续存在感染病例的研究发现，人工关节周围组织培养阴性、耐甲氧西林致病菌感染、再手术时间长等都是感染复发的危险因素。在一项的研究中，革兰阴性菌感染病例行二期翻修后的成功率(52)与以相同方法处理MRSA感染病例的成功率(51)相当。而与此相应的是，以同样方法处理甲氧西林敏感性革兰阳性菌感染病例的成功率明显升高(69)， 这些最新数据揭示了甚至用金标准方法(二期手术治疗)来治疗术后感染，治疗结果也不甚理想。
由于术后感染治疗的高失败率，病人常常面临二期手术处理再次感染的风险。一旦出现二期翻修术后感染复发，医师将面临可供选择的处理方法极少的尴尬境地。根据我们的经验，重复二期置换手术能够提供给患者合理预期内的效果。在我们对人工膝关节再次二期手术的病例研究中，18例患者中14个至少两年内没有发生感染。4例失败的病例中2例通过第三次二期手术取得了治愈。在一项研究人工髋关节置换的研究中，15例患者中只有8例，但是这8例患者中7例没有再次感染。作为比较，再次进行人工髋关节置换手术中11例患者中失败了7例的报道见于Kalra的病例研究中。
如果患者肢体功能恢复的可能性较低、或者患者免疫功能低下、或者患者身体状况欠佳无法耐受多次手术，则需要考虑挽救措施。膝关节的挽救措施包括膝关节融合、膝上截肢等挽救措施。这些方法均可能有效去除感染源并在一定程度上恢复患肢功能。在本机构对这些病例进行多次分析后，我们认为膝上截肢是次要的手术选择方法。需要警惕的是，在进行膝关节融合过程中行内固定术可能会造成生物膜的形成，甚至导致永久性感染。对于髋关节病变的挽救措施局限于髋关节融合，髋关节融合需要使用金属固定术，外科医生要做好长期使用抗生素治疗的准备。
讨论
随着人工关节置换术后感染病人数量呈现上升趋势，越来越多的临床医生将会碰到这个疾病。要想战胜这种疾病，既需要临床医生不断提高诊断和治疗能力，同时也需要基础研究者持续不断地努力找到更好的检查方法。这篇综述大致描述了术后感染最前沿的诊断和治疗方法。随着滑膜液分析技术的不断成熟、其他可能会成熟的生物标志物技术以及快速检测试纸技术，诊断的检查指标是不断在变化的。当然，距离理想中的检查方法及成功的治疗还有相当一段距离。结合这篇综述中已经提及的知识，还有未来将会进行的研究，我们相信骨科界的医生及奋战在医学前沿的同仁终有一天会战胜这个疾病!
